Es entonces cuando reaparece el virus GUILT, contra el que luchamos en el primer Trauma Center. Esta vez el virus ha mutado en varias formas y el peligro aumenta para los infectados. Al principio del juego desconoceremos cómo y porqué ha reaparecido el virus, cuando supuestamente lo eliminamos tres años atrás, pero a medida que avance el juego descubriremos la trama de Trauma Center 2, y aparecerán nuevos personajes, algunos buenos y otros malos.
Uno de los buenos será el médico novato Adel Tulba, que nos acompañará en toda la aventura y será clave en la historia que viviremos. Ahora somos todo unos médico y, al contrario que en el primer Trauma Center donde éramos el aprendiz, esta vez seremos nosotros los instructores de Adel, al que deberemos guiar y enseñar.
 Casi casi el mismo juego
Trauma Center 2 se desarrolla y se juega prácticamente igual al anterior. La premisa de si algo funciona para qué cambiarlo es la que Atlus se ha tomado. Así, tendremos todas las herramientas que aparecieron en el título anterior y que se utilizarán de una forma u otra para operar a nuestros pacientes.
Las operaciones se desarrollan con un tiempo limitado, y tendremos que vigilar también la frecuencia cardiaca de nuestro paciente. Cada error o problema en la operación hará disminuir sus latidos, y si llega a 0 morirá.
Para curarles, tendremos a nuestra disposición el bisturí, pinzas, inyecciones de salud, parches, gel desinfectante o láser para quemar, entre otros utensilios. El desfibrilador es una de las nuevas herramientas importadas de los juegos de Wii. Hay más, pero por ahora se desconoce cuales serán y cómo se utilizarán.
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